Staphylococcus aureus, czyli gronkowiec złocisty, to jedna z najważniejszych przyczyn ciężkich zakażeń krwi. Choć bakteria ta – dobrze znana lekarzom – jest kojarzona z wysoką zjadliwością i opornością na leczenie, przebieg zakażenia u pacjentów może wyglądać bardzo różnie. U części chorych infekcję udaje się szybko opanować, u innych prowadzi ona do sepsy, uszkodzenia narządów, a nawet śmierci. Skąd różnice?
Nowe badanie pokazuje, że znaczenie ma nie tylko sam zestaw genów bakterii, ale także sposób, w jaki oddziałuje ona z organizmem człowieka. Kluczowa może być równowaga między zdolnością bakterii do przyczepiania się do ludzkiego fibrynogenu (ważne białko układu krzepnięcia krwi) i produkcją toksyny osłabiającej układ odpornościowy.
– Gronkowiec złocisty jest bardzo dobrze przystosowany do życia w organizmie człowieka. Wiele osób ma już przeciwciała przeciwko tej bakterii, ale potrafi ona także produkować toksyny osłabiające działanie układu odpornościowego – mówi dr hab. Marta Zapotoczna, liderka projektu.
Zajrzeć głębiej niż geny oporności
Zespół kierowany przez dr hab. Martę Zapotoczną z Laboratorium Biologii Zakażeń, Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytetu Warszawskiego, przeanalizował 236 izolatów S. aureus pochodzących od pacjentów z zakażeniami krwi.
Nowatorskim elementem badania było połączenie analizy DNA bakterii – asocjacyjnych analiz genomowych typu GWAS, służących do identyfikacji wariantów genetycznych – z cechami bakterii oraz powikłaniami i wynikiem zakażenia.
Wcześniejsze prace nad gronkowcem złocistym skupiały się głównie na porównywaniu genomów różnych szczepów. Znacznie rzadziej badano wpływ takich ich właściwości, jak adhezja, a więc zdolność przyczepiania się do ludzkich tkanek, czy produkcja toksyn osłabiających układ odpornościowy, na przebieg zakażenia oraz zmienność genetyczną izolatów.
Tym razem naukowcy zestawili dane genetyczne bakterii z ich biologicznymi cechami oraz przebiegiem zakażenia u pacjentów. Dzięki temu mogli sprawdzić, które konkretne cechy bakterii wiążą się z większym ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby.
Badanie oparto na danych pochodzących od pacjentów z trzech polskich szpitali – w Warszawie, Krakowie i Katowicach. Uczestnicy musieli wyrazić zgodę zarówno na wykorzystanie danych klinicznych, jak i izolatów bakterii wyhodowanych z ich krwi. To właśnie te próbki posłużyły później do badań laboratoryjnych oraz sekwencjonowania genomów bakterii.
Projekt realizowano w czasie pandemii COVID-19, co dodatkowo utrudniało rekrutację pacjentów oraz koordynację współpracy między zespołami klinicznymi i laboratoryjnymi.
– To pierwsze z naszej serii badań opartych na połączeniu danych klinicznych pacjentów, cech bakterii oraz ich genotypów. Już teraz widzimy, że takie podejście pozwala dostrzec zależności, których nie pokazują klasyczne modele laboratoryjne – opowiada dr hab. Marta Zapotoczna.
Gronkowiec złocisty potrafi przyczepiać się do ważnych białek w ludzkim organizmie – fibrynogenu i fibronektyny. Dzięki temu łatwiej utrzymuje się w tkankach i może skuteczniej rozwijać infekcję.
Naukowcy sprawdzili, jak silnie poszczególne szczepy bakterii wiążą się z tymi białkami, a następnie porównali te wyniki z sekwencjami DNA bakterii oraz danymi o przebiegu zakażenia u pacjentów.
Paradoks lepkości: kiedy przyczepność bakterii działa na korzyść pacjenta
Wyniki okazały się zaskakujące. Szczepy gronkowca, które silniej wiązały fibrynogen, częściej wywoływały szybką reakcję układu odpornościowego. Widać to było m.in. po poziomie białka C-reaktywnego, którego stężenie zwiększa się podczas stanu zapalnego.
Jednocześnie bakterie te, zwłaszcza jeśli nie produkowały aktywnej α-toksyny osłabiającej odporność, wiązały się z niższym ryzykiem śmierci pacjentów.
To sugeruje, że w pewnych warunkach bardziej „przyczepne” bakterie mogą być łatwiej rozpoznawane przez układ odpornościowy, co pomaga organizmowi szybciej ograniczyć zakażenie.
Wcześniejsze badania prowadzone głównie na zwierzętach lub w warunkach laboratoryjnych sugerowały, że „lepkość” gronkowca złocistego, czyli zdolność tej bakterii do przyczepiania się, działa wyłącznie na korzyść patogenu. Najnowsze wyniki pokazują jednak, że u ludzi mechanizm ten może być znacznie bardziej złożony.
Jedna z hipotez poddawanych obecnie analizie zakłada, że część osób posiada przeciwciała skierowane przeciwko białkom odpowiadającym za tę „lepkość”. To oznaczałoby, że jako populacja częściowo wykształciliśmy ochronę immunologiczną przeciwko tej cesze bakterii.
Ewolucyjna gra
Szczepy gronkowca, które mocno przyczepiają się do ludzkich tkanek, ale produkują mniej toksyn, częściej wywoływały silną reakcję układu odpornościowego. I choć stan zapalny sam w sobie nie jest czymś dobrym, w tym przypadku mógł pomagać organizmowi szybciej wykryć infekcję i lepiej ją kontrolować.
Z kolei bakterie słabiej przyczepiające się do tkanek, ale produkujące α-toksynę, mogły skuteczniej „ukrywać się” przed układem odpornościowym i częściej wiązały się z cięższym przebiegiem choroby.
Z perspektywy ewolucji bakterii ich celem nie jest zabicie człowieka, ale przetrwanie i dalsze namnażanie się w organizmie. Problem w tym, że zarówno rozwój infekcji – samo namnażanie się bakterii – jak i sama reakcja układu odpornościowego mogą prowadzić do poważnych uszkodzeń organizmu, a czasem nawet do śmierci pacjenta.
Badania pokazują, że o przebiegu zakażenia nie decyduje jeden „groźny gen” czy pojedynczy czynnik. Znaczenie ma raczej cała gra między różnymi mechanizmami działania bakterii a układem odpornościowym człowieka.
– Nasze badania pokazują, że istnieje wyraźny związek między cechami bakterii a śmiertelnością zakażonych pacjentów. Jeśli nauczymy się szybko identyfikować sposób działania konkretnego szczepu, w przyszłości być może będziemy mogli dobierać terapię celowaną do mechanizmu zakażenia – mówi dr hab. Marta Zapotoczna.
Genetyczne znaki rozpoznawcze zakażenia
Szacuje się, że około 20% ludzi jest stale skolonizowanych przez gronkowca złocistego, natomiast u pozostałej części populacji bakteria może pojawiać się przejściowo lub nie występować wcale.
Gronkowce są częścią naszego mikrobiologicznego środowiska. Poszczególne szczepy bardzo różnią się jednak genetycznie. Niektóre posiadają geny sprzyjające produkcji toksyn, inne silniej rozwijają mechanizmy pozwalające na przyczepianie się do komórek.
– To oznacza, że różni ludzie mogą być skolonizowani przez odmienne warianty gronkowca złocistego, o odmiennym potencjale wywoływania choroby i strategiach oddziaływania z organizmem człowieka – mówi badaczka.
Analizy genomowe przeprowadzone w badaniach pozwoliły naukowcom zidentyfikować genetyczne cechy decydujące o „lepkości” bakterii – te geny mogą w przyszłości pełnić funkcję biomarkerów.
W stronę spersonalizowanej diagnostyki infekcji
Wyniki badań mogą mieć znaczenie nie tylko dla lepszego zrozumienia biologii samej bakterii, ale także dla przyszłej diagnostyki i leczenia zakażeń.
Naukowcy sugerują, że analiza tego, jak mocno gronkowiec przyczepia się do tkanek i jakie toksyny produkuje, mogłaby pomóc lepiej oceniać ryzyko ciężkiego przebiegu choroby u pacjentów.
Zespół z UW chce teraz rozszerzyć badania do około 500 pacjentów i zbadać przeciwciała, jakie mają osoby zakażone gronkowcem złocistym.
Naukowcy podejrzewają jednocześnie, że groźniejsze mogą być szczepy produkujące α-toksynę, ponieważ pomaga ona bakterii osłabiać działanie układu odpornościowego i łatwiej ukrywać się przed jego reakcją. Możliwe, że właśnie dlatego część zakażeń przebiega wyjątkowo ciężko nawet wtedy, gdy bakteria nie jest szczególnie oporna na antybiotyki.
– Nasza praca pokazuje, że aby zrozumieć potencjał chorobotwórczy bakterii, musimy badać nie tylko jej oporność na antybiotyki, lecz także mechanizmy oddziaływania patogenu z organizmem pacjenta. Skupienie się na mechanizmach chorobotwórczości może realnie przybliżyć nas do lepszego przewidywania i kontrolowania ryzyka związanego z zakażeniem i jego najgorszym przebiegiem, a także uzupełnić klasyczne podejścia oparte na analizie genów oporności – dodaje dr hab. Zapotoczna.
– Im lepiej zrozumiemy, w jaki sposób bakteria manipuluje odpowiedzią immunologiczną gospodarza i jakie mechanizmy decydują o przebiegu zakażenia, tym skuteczniej będziemy mogli przeciwdziałać chorobie. Nie zawsze to lekooporność odpowiada za najcięższy przebieg infekcji – podkreśla naukowczyni.
