Każdego dnia układ odpornościowy chroni nas przed tysiącami drobnoustrojów próbujących wtargnąć do organizmu. Nagrodzeni badacze odkryli, w jaki sposób system immunologiczny odróżnia to, co powinien zwalczać, od tego, co powinien chronić.
Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell i Shimon Sakaguchi zidentyfikowali „strażników” układu odpornościowego – regulatorowe limfocyty T. Jak podkreślił przewodniczący Komitetu Noblowskiego Olle Kämpe, ich odkrycia były „decydujące dla zrozumienia, jak działa układ odpornościowy i dlaczego nie wszyscy rozwijamy ciężkie choroby autoimmunologiczne”.
Jak odkryto strażników układu odpornościowego?
Pierwszy kluczowy krok wykonał Shimon Sakaguchi w 1995 roku. Udowodnił, że tolerancja immunologiczna – czyli zdolność układu odpornościowego do rozpoznawania i nieatakowania własnych tkanek – jest bardziej złożona, niż wcześniej sądzono.
Do tej pory uważano, że powstaje wyłącznie w grasicy, w ramach tzw. tolerancji centralnej. Sakaguchi odkrył jednak istnienie mechanizmu obwodowego. To swoisty system nadzoru bezpieczeństwa, w którym szczególny typ komórek odpornościowych czuwa, by układ immunologiczny nie zwrócił się przeciwko własnemu ciału.
Kolejnego istotnego odkrycia dokonali Mary E. Brunkow i Fred Ramsdell w 2001 roku. Naukowcy opisali, dlaczego u niektórych myszy rozwijały się objawy ciężkich chorób autoimmunologicznych. Wykazali, że przyczyną jest mutacja genu, który nazwali FOXP3.
Udowodnili też, że podobna mutacja u ludzi prowadzi do choroby autoimmunologicznej znanej jako IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome). To rzadka, bardzo ciężka choroba, ujawniająca się już u niemowląt. Objawia się m.in. przewlekłymi biegunkami, cukrzycą typu 1 i innymi zaburzeniami.
Dwa lata później Sakaguchi połączył te wątki, wykazując, że gen FOXP3 kieruje rozwojem limfocytów regulatorowych T, tych samych, które odkrył w 1995 roku. Komórki te nadzorują inne elementy układu odpornościowego i zapewniają tolerancję wobec własnych tkanek.
Naukowcy testują strategie
Jak podkreślono w komunikacie Zgromadzenia Noblowskiego Instytutu Karolinska, odkrycia Brunkow, Ramsdella i Sakaguchiego zapoczątkowały nową dziedzinę badań. A ich wyniki stały się inspiracją do rozwoju skuteczniejszych metod leczenia raka, wzbudziły nadzieje na możliwość leczenia chorób autoimmunologicznych oraz zapobieganie ciężkim powikłaniom po przeszczepach. Część z tych potencjalnych terapii znajduje się w fazie badań klinicznych.
Guzy nowotworowe mogą przyciągać dużą liczbę limfocytów T regulatorowych, które chronią je przed układem odpornościowym. Naukowcy poszukują zatem sposobów na rozmontowanie tej ściany limfocytów, aby układ odpornościowy mógł do guzów dotrzeć.
W przypadku chorób autoimmunologicznych badacze starają się prowokować powstawanie większej liczby regulatorowych limfocytów T. W badaniach pilotażowych podają pacjentom substancję, która wspomaga rozwój tych limfocytów, badają również, czy może być ona stosowana, by zapobiec odrzuceniu narządów po przeszczepie.
Inną strategią testowaną przez naukowców w celu spowolnienia nadreaktywności układu odpornościowego jest wyizolowanie limfocytów T regulatorowych od pacjenta i namnożenie ich w laboratorium. Następnie są podawane pacjentowi, co zwiększa liczbę limfocytów T regulatorowych w organizmie.
To kilka z przykładów, w jaki sposób naukowcy testują możliwości wykorzystania limfocytów T regulatorowych w walce z chorobami – czytamy w informacji popularyzatorskiej na stronie NobelPrize.org.
Kim są nobliści?
Mary E. Brunkow – urodzona w 1961 r. amerykańska biolog molekularna i immunolog, związana z Institute for Systems Biology w Seattle. Ukończyła studia doktoranckie na Princeton University. Współautorka odkrycia genu FOXP3, którego mutacje prowadzą do ciężkich chorób autoimmunologicznych. Znana z zaangażowania w edukację młodych naukowców i działalność popularyzującą naukę.
Fred Ramsdell – urodzony 4 grudnia 1960 r. w Elmhurst (Illinois, USA), immunolog, obecnie dyrektor badań w Parker Institute for Cancer Immunotherapy w San Francisco. Ukończył biologię na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego i doktorat z immunologii na UCLA. Poza nauką zajmuje się programami wspierającymi rozwój terapii nowotworowych opartych na immunologii.
Shimon Sakaguchi – urodzony 19 stycznia 1951 r. w prefekturze Shiga (Japonia), immunolog i profesor w Immunology Frontier Research Center na Uniwersytecie w Osace. Ukończył medycynę i immunologię na Uniwersytecie w Kioto. Pasjonuje się muzyką klasyczną, jest znany z umiłowania do ciszy i pracy w skupieniu, które – jak mówi – pozwalają „usłyszeć własne komórki T”.
Na gorąco tłumaczą i komentują naukowcy z UW
– Układ odpornościowy mamy po to, żeby nas bronił, przed bakteriami czy wirusami. Ale z drugiej strony – musi być zachowany balans, aby komórki odpornościowe nie atakowały naszych własnych komórek. I tutaj regulatorowe limfocyty T odgrywają ważną rolę – w regulowaniu tego balansu. Mutacje czy problemy z komórkami regulatorowymi powodują, że mamy nadwrażliwość autoimmunologiczną i rozwijają się choroby, takie jak Hashimoto (czyli choroba tarczycy, gdzie układa odpornościowy niszczy nasze własne komórki), reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca typu 1 – tłumaczy dr hab. Agnieszka Kobielak, prof. ucz., z Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego.
– Choroby autoimmunologiczne, gdy układ odpornościowy nie jest zbalansowany prawidłowo, z tym się mierzymy. Podstawy do zrozumienia tych chorób są bardzo istotne, to jest kluczowe – dodaje badaczka.
Rozumienie, w jaki sposób działa układ odpornościowy jest istotne również w przypadku przeszczepów, gdy lekarze muszą wiedzieć, w jaki sposób go przygasić.
– Pacjenci po przeszczepach narządów są skazani na branie leków, które osłabiają działanie ich układu odpornościowego, co ma skutki uboczne, bo zwiększa się u nich ryzyko nowotworzenia. Jeżeli mamy pojedyncze mutacje w komórkach i one zaczynają proces nowotworzenia, to na początkowym etapie układ odpornościowy je rozpoznaje i potrafi niszczyć. Potem komórki nowotworowe rozwijają mechanizmy maskujące, potrafią schować się przed układem odpornościowym i następuje przełom – nasz układ odpornościowy tych komórek już nie rozpoznaje i nowotwór się swobodnie rozwija. Mechanizmy działania komórek układu odpornościowego mają szeroki wpływ na różne choroby – nie tylko autoimmunologiczne, nie tylko przeszczepy, ale też nowotwory. Zrozumienie tych mechanizmów, to większa wiedza, jak te choroby się rozwijają i jak – potencjalnie – moglibyśmy układ odpornościowy lepiej kontrolować i utrzymać w balansie – mówi prof. Agnieszka Kobielak.
Czy w sferze, która została nagrodzona coś dzieje się na uniwersytecie?
– Odkrycia, które zostały nagrodzone wykorzystujemy w codziennych badaniach laboratoryjnych. Myszy, które mają osłabiony układ odpornościowy to niezastąpione modele badawcze. Nie jesteśmy w stanie dokonać nowych odkryć na nowotworach wykorzystując tylko biopsję czy tkanki ludzkie pobrane bezpośrednio z nowotworu. Właśnie myszy z uszkodzoną odpornością pozwalają na to, że możemy modyfikowane komórki ludzkie wstrzyknąć do modelu mysiego z uszkodzonym układem odpornościowym i je badać. Z naszej perspektywy dnia codziennego i badań to jest kluczowe. Postęp w badaniu komórek nowotworowych by nie nastąpił, gdyby nie te modele – tłumaczy badaczka.
Badania nad rolą limfocytów T regulatorowych (Treg) w odporności od kilkunastu lat prowadzone są w Zakładzie Immunologii Wydziału Biologii UW.
Nagrodzone badania są też komentowane jako dostrzeżenie przez Komitet Noblowski – z jednej strony – immunologii, a z drugiej strony – genetyki.
– Jedna trzecia Nagrody Nobla trafiła do Shimona Sakaguchi za odkrycie regulatorowych limfocytów T. Wcześniej było domniemanie, że limfocyty T to jest taka zupa, że wszystkie wyglądają podobnie. A okazało się, że są też wyspecjalizowane komórki. Dwie trzecie nagrody to wyróżnienie za zrozumienie, co odpowiada za powstawanie tych limfocytów, czyli gen FOXP3. Odpowiedni produkt tego genu jest odpowiedzialny za prawidłowe funkcjonowanie limfocytów regulatorowych – podkreśla dr hab. Paweł Sikorski z Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych UW.
– Moja grupa zajmuje się odpornością wrodzoną. Badamy w jaki sposób odpowiedź wrodzona, czyli pierwsza linia obrony, to, z czym się rodzimy, rozpoznaje obce kwasy nukleinowe RNA. Próbujemy zrozumieć, jak obce RNA, czyli wirusy, które są w stanie zainfekować nasze komórki, jak ich materiał genetyczny jest rozpoznawany i dlaczego – tłumaczy badacz.
Prof. Sikorski przypomina, że dużo zaczęło się dziać w immunologii w czasie pandemii COVID-19. Jego zespół prowadzi m.in. badania nad tym, w jaki sposób nasz organizm rozpoznaje RNA wprowadzane w szczepionkach. A w rozmowie z Serwisem Naukowym nawiązuje chorób autoimmunologicznych.
– Kiedy mówimy o chorobach autoimmunologicznych, to musimy pamiętać, że mogą one powstać z różnych powodów, mają różne podstawy. Nasze własne RNA może być rozpoznane jako obce, powstaje wówczas proces zapalny. Nasze własne DNA także może być rozpoznawane jako obce, bo mamy odpowiedź immunologiczną, która jest nakierowana na DNA. Wirusy czy bakterie dostają się do naszego organizmu i jako że w komórce jest obce DNA, powstaje proces zapalny. Gdy mechanizmy są zaburzone, to prowadzą do procesów autoimmunologicznych – tłumaczy prof. Sikorski.
Wyróżnienie, które może pobudzić nowe badania
Nagroda Nobla z medycyny lub fizjologii 2025 okazała się dużym zaskoczeniem. Wśród specjalistów pojawiały się głosy, że być może w tym roku Sztokholm zwróci uwagę na CAR-T (nowatorska immunoterapia – pobiera się komórki pacjenta, modyfikuje genetycznie w laboratorium tak, by nauczyły się rozpoznawać komórki nowotworowe i podaje choremu), na białaczkowe komórki macierzyste lub odporność wrodzoną; czarnym koniem wydawało się odkrycie greliny – hormonu, który przyczynił się do powstania leków GLP-1 stosowanych w leczeniu cukrzycy i otyłości.
– Zaskoczyli nas – to najkrótszy komentarz badaczy. Komitet Noblowski, ich zdaniem pokazał, że bardzo lubi odkrycia dobrze udokumentowane (komórki, które wymieniono w nagrodzonych badaniach naukowcy znają od lat). Równocześnie pojawiają się opinie, że taki wybór często powoduje, że wielu naukowców próbuje przemyśleć, co jeszcze mogliby zrobić w tym kierunku.
– Technologia, rozwój jest tak szybki, dogłębny i szczegółowy, że każdy z nas zamyka się w swojej dziedzinie. Czasami Nagrody Nobla takie jak tegoroczna pozwalają z szerszej perspektywy spojrzeć na własne badania. Rodzą się pytania: w jaki sposób, to co ktoś odkrył wpływa na to, co ja robię? Jaki ja mogłabym/mógłbym mieć wkład w tę dziedzinę? Czy są korelacje? To zawsze daje do myślenia i trochę pobudza kreatywność. To istotny aspekt – komentuje prof. Agnieszka Kobielak.
A my przypominamy kilka odkryć, które zmieniły nasze życie. Niektóre badania długo czekały na przełom; gdy w czasie pandemii świat dzięki szczepionkom przeciw COVID-19 usłyszał o mRNA, badania nad tą cząsteczką trwały już 40 lat…
Noble, które ocaliły miliony istnień
1. Insulina – 1923, Kanada
W 1923 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny otrzymali Kanadyjczyk Frederick G. Banting oraz John J. R. Macleod (urodzony w Szkocji, pracujący w Kanadzie). Banting miał zaledwie 32 lata i był jednym z najmłodszych laureatów w historii tej nagrody. Odkrycie insuliny zmieniło los milionów osób z cukrzycą, która do tego momentu była niemal zawsze wyrokiem śmierci. Dzięki izolacji hormonu trzustkowego i wprowadzeniu go do terapii pacjenci mogli żyć długie lata, a cukrzyca przestała być chorobą śmiertelną.
2. Penicylina – 1945, Wielka Brytania
W 1945 roku nagrodzono Brytyjczyka Alexandra Fleminga oraz dwóch współpracowników – Ernsta Borisa Chaina (urodzonego w Niemczech, pracującego w Wielkiej Brytanii) i Howarda Floreya z Australii. Fleming odkrył działanie penicyliny już w 1928 roku, ale dopiero prace zespołu Floreya i Chaina pozwoliły przekształcić ją w skuteczny lek. Antybiotyk szybko zyskał miano cudownego środka – podczas II wojny światowej ratował życie żołnierzy z zakażonymi ranami. Penicylina zapoczątkowała erę antybiotyków, które zrewolucjonizowały leczenie chorób odbakteryjnych.
3. Wirus HIV – 2008, Francja
W 2008 roku Francuzi Françoise Barré-Sinoussi i Luc Montagnier zostali wyróżnieni za odkrycie wirusa HIV, sprawcy zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Ich praca z początku lat 80. była przełomem – pozwoliła jednoznacznie wskazać czynnik wywołujący nową, śmiertelną chorobę. Dzięki temu możliwe stało się opracowanie testów diagnostycznych wykrywających HIV oraz rozpoczęcie badań nad lekami blokującymi namnażanie wirusa. To odkrycie otworzyło drogę do późniejszej rewolucji terapeutycznej, która sprawiła, że AIDS, początkowo niemal zawsze prowadzące do śmierci, z czasem stało się chorobą przewlekłą.
4. Artemizynina przeciw malarii – 2015, Chiny
W 2015 roku Chinka Tu Youyou otrzymała Nobla za opracowanie artemizyniny – leku wywodzącego się z tradycyjnej medycyny chińskiej, skutecznego w leczeniu malarii. To odkrycie miało bezpośrednie znaczenie dla setek milionów ludzi w strefie tropikalnej. Malaria przez wieki była jedną z najgroźniejszych chorób zakaźnych, a artemizynina stała się podstawą współczesnych terapii skojarzonych, ratując życie milionom chorych w Afryce, Azji i Ameryce Południowej. Nagroda miała też wymiar symboliczny – po raz pierwszy tak wyraźnie doceniono wykorzystanie tradycyjnej wiedzy w nowoczesnej farmakologii.
5. mRNA i szczepionki przeciw COVID-19 – 2023, Węgry i USA
W 2023 roku nagrodę otrzymali Katalin Karikó z Węgier i Drew Weissman ze Stanów Zjednoczonych. Ich badania nad modyfikacją nukleozydów sprawiły, że niestabilne wcześniej cząsteczki mRNA mogły być bezpiecznie użyte w medycynie. Odkrycia te stały się podstawą szczepionek przeciw COVID-19 opracowanych w 2020 roku. W szczycie pandemii szczepionki pozwoliły ograniczyć liczbę zgonów o miliony i umożliwiły szybszy powrót do normalności. To przykład odkrycia, którego znaczenie praktyczne świat mógł obserwować niemal w czasie rzeczywistym.
Jutro Noble z fizyki. Trwa Tydzień Noblowski UW.
Link do strony wydarzenia: cwid.uw.edu.pl/inicjatywa-uw/tydzien-noblowski-uw
Link do transmisji: www.youtube.com/live/gW_i8_kGsu8
