Nie są organizmami, a ich istnienie polega na jednym: muszą zainfekować komórki żywiciela, by wykorzystać je do produkcji swoich kopii. Choć wydają się prymitywne, wirusy mają ogromny wpływ na życie na Ziemi. Atakują bakterie, rośliny, zwierzęta – a także nas. Niektóre, jak wirus opryszczki, potrafią uśpić się w ciele człowieka na lata. Inne, jak wirus grypy, mutują tak szybko, że co sezon trzeba tworzyć nową szczepionkę. A jeszcze inne – jak SARS-CoV-2 – potrafią sparaliżować cały świat. Co ciekawe, szacuje się, że ponad 8% naszego własnego DNA pochodzi od… wirusów. To ślady dawnych infekcji, które tak bardzo zintegrowały się z naszym materiałem genetycznym, że zostały z nami na zawsze.
Rozpoznanie wirusa i dwie drogi
Wirusy RNA to takie, których materiałem genetycznym nie jest DNA (jak u człowieka), lecz RNA – chemiczny kuzyn DNA, zbudowany z innych cegiełek i działający na nieco innych zasadach. Gdy taki wirus dostanie się do komórki, zaczyna się ampilfikować – czyli produkować swoje kopie. Co ważne, robi to w cytoplazmie (czyli galaretowatej, półpłynnej substancji wypełniającej wnętrze komórki, otaczającej jej jądro i inne organelle). W trakcie tego procesu tworzy tzw. dwuniciowe intermedia replikacyjne – długie fragmenty RNA złożone z dwóch nici, podobnie jak w klasycznym DNA.
To właśnie te dwuniciowe struktury są rozpoznawane przez specjalne czujniki w komórkach jako znak zagrożenia. W odpowiedzi uruchamiany jest tzw. alarm immunologiczny, który może przybrać dwie różne formy. Pierwsza to aktywacja białka MAVS – to rodzaj wewnątrzkomórkowego przekaźnika, który uruchamia produkcję interferonów i cytokin, czyli białek kierujących reakcją zapalną i mobilizujących komórki układu odpornościowego. Druga forma polega na uruchomieniu mechanizmów, które blokują wzrost i namnażanie się komórki, by powstrzymać rozprzestrzenianie się wirusa.
Naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego pod przewodnictwem dr. hab. Pawła Sikorskiego – we współpracy z badaczami z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i Uniwersytetu Technicznego w Monachium – wykazali, że wbrew wcześniejszym przekonaniom te dwie reakcje nie muszą być uruchamiane jednocześnie.
– Ustaliliśmy, że białko MAVS aktywuje się głównie pod wpływem receptora RIG-I, który rozpoznaje charakterystyczną strukturę – grupę trifosforanową na końcu 5′ dwuniciowego RNA. Jeśli ta struktura zostanie zamaskowana, receptor nie rozpozna sygnału i reakcja zapalna nie zostanie uruchomiona. Inne mechanizmy, takie jak aktywacja PKR czy OAS/RNazy L, nadal jednak działają i skutecznie hamują namnażanie wirusa – precyzuje prof. Paweł Sikorski.
Zegarmistrzowska precyzja
Odkrycia naukowców (95% badań zostało wykonane na UW) pokazują także, jak precyzyjnie dostrojony jest system wrodzonej odporności. Komórki potrafią błyskawicznie ocenić, czy pojawiło się realne zagrożenie – i w zależności od tego dobrać odpowiednie środki zaradcze. Co ciekawe, dwuniciowe RNA nie zawsze musi pochodzić z wirusa. Może też powstawać endogennie, czyli wewnątrz komórki, na przykład w wyniku zaburzeń w metabolizmie RNA. Do takich zaburzeń może dojść np. na skutek błędów w przepisywaniu informacji genetycznej (transkrypcji), stresu komórkowego, działania leków lub mutacji.
W takich przypadkach – ponieważ nie mamy do czynienia z infekcją – uruchamianie kosztownej (i obciążającej organizm) reakcji zapalnej nie jest konieczne. Reakcja zapalna to złożony proces, w którym organizm mobilizuje siły obronne, m.in. zwiększając ukrwienie tkanek, podnosząc temperaturę ciała i aktywując komórki odpornościowe. Choć skuteczna w walce z infekcją, wiąże się z dużym zużyciem energii i może prowadzić do uszkodzenia zdrowych komórek.
Komórka może zamiast tego zastosować łagodniejsze mechanizmy obronne, takie jak czasowe zahamowanie syntezy białek, degradacja wadliwego RNA, aktywacja tzw. szlaków stresu komórkowego czy pobudzenie enzymów naprawczych.
– Komórki potrafią odróżnić zagrożenie zewnętrzne, takie jak infekcja wirusowa, od wewnętrznego – czyli np. chwilowych zaburzeń metabolicznych. I właśnie na tej podstawie modulują swoją odpowiedź immunologiczną – wyjaśnia prof. Paweł Sikorski.
Terapeutyczne cząsteczki RNA
Wiadomo, że wirusy potrafią ukrywać się przed naszym układem odpornościowym – modyfikując swoje RNA tak, by przypominało to ludzkie. Naukowcy z UW pokazali, że niektóre z tych modyfikacji mogą „wyłączać” konkretne ścieżki obronne komórki – na przykład tę, która spowalnia jej podział. I właśnie to odkrycie ma ogromne znaczenie praktyczne. Otwiera bowiem drogę do tworzenia sztucznych cząsteczek RNA, które będą całkowicie „niewidzialne” dla układu odpornościowego – nie wywołają stanu zapalnego ani nie spowolnią metabolizmu komórek.
Takie terapeutyczne RNA mogłoby zrewolucjonizować leczenie wielu chorób, m.in. poprzez bezpieczne dostarczanie genów w terapiach nowotworowych, genowych czy szczepionkach mRNA nowej generacji. Obecnie nauka zna ponad 170 rodzajów modyfikacji RNA – badacze z UW przetestowali dopiero trzy. Ich wyniki to dopiero początek, ale pokazują, że możliwe jest projektowanie cząsteczek RNA jak precyzyjnie działających leków.
– W przyszłości będziemy mogli tworzyć cząsteczki RNA, które nie tylko będą bezpieczne, ale też całkowicie niewykrywalne dla systemów alarmowych komórki. A to oznacza lepsze, skuteczniejsze i mniej obciążające dla organizmu terapie – przewiduje naukowiec.
